Prezentare proiect

Titlul proiectului:

Liganzi P2X7R ca agenţi terapeutici potențiali pentru tratamentul bolilor inflamatorii cronice ale intestinului și ale cancerului aferent

P2X7R Ligands as Potential Therapeutic Tools for the Treatment of Inflammatory Bowel Disease and Related Cancers

Cod: PN-III-P4-ID-PCE-2020-0818

Acronim: REPAIR

Tip proiect: Proiecte de Cercetare Exploratorie (PCE)

Denumirea programului din PN III: P4-Cercetare fundamentala si de frontiera

Durata proiectului: 36 luni (ianuarie 2021-decembrie 2023)

Valoarea totala a proiectului: 1 197 482 lei

Finantare : UEFISCDI România

Rezumatul proiectului (RO):

Inflamația este un răspuns cheie de protecție a organismului și majoritatea mecanismelor care leagă inflamația de repararea și regenerarea daunelor sunt conservate în evoluție. Inflamația este un răspuns fin ajustat; perturbarea acestui răspuns induce boli cronice și degenerative. Dezvoltarea de noi strategii de tratare a inflamației și a patologiilor asociate este urgentă, având în vedere eficacitatea scăzută a tratamentelor existente pe termen lung. Propunerea noastra de proiect se focalizează pe probleme majore de sănătate publică, respectiv pe boli inflamatorii intestinale și patologii asociate (cancer colorectal). Bolile inflamatorii intestinale (BII) reprezintă un grup de patologii inflamatorii care afectează tractul digestiv şi pot evolua în cancere extrem de invalidante. Colita ulcerativă (UC) și Boala Crohn (CD) sunt principalele tipuri de BII. În prezent, 3 milioane de persoane sunt identificate la nivel mondial ca fiind pacienți cu BII. Incidența bolilor inflamatorii intestinale a crescut de zece ori în ultimii 15 ani în România. Acestea se caracterizează printr-o tulburare a tractului digestiv, datorită unui răspuns imun exagerat devenind agresiv și nu protector. În prezent, etiologia acestor boli nu este bine cunoscută. Factorii de mediu, genetici sau imunologici, de mai multe ori, sunt citați ca potențiali declanșatori. Aceste patologii, care afectează în primul rând tinerii adulți (20-30 ani), sunt la fel de frecvente ca diabetul și de 3 ori mai frecvente decât scleroza multipla. Acest proiect multidisciplinar, ar trebui să aibă un impact profund asupra înțelegerii rolului semnalizării dependente de P2RX7 în inflamație și cancer și ar trebui să contribuie la descoperirea unui succesor al 5-ASA care este tratamentul actual de bază și doar simptomatic al BII.

Project executive summary (EN):

Inflammation is a key protective response and most of the mechanisms that link inflammation to damage repair and regeneration are conserved within evolution. Inflammation is a finely tuned response; perturbation of this response leads to many chronic and degenerative diseases. Development of new strategies to treat inflammation and resulting pathologies is urgently needed, in view of the long long-term effectiveness of existing treatments. The current research proposal concerns major problems of the public health, namely chronic inflammatory diseases and associated diseases. Inflammatory Bowel Disease (IBD) is a group of inflammatory pathologies affecting the digestive tract that may evolve in extremely disabling cancers. Ulcerative Colitis (UC) and Crohn’s Disease (CD) are the main types of IBD. Currently, 3 million people are identified worldwide as patients of IBD. The incidence of IBD has increased tenfold in the last 15 years in Romania. These pathologies, which primarily affect young adults (20-30 years), are as frequent as insulin-dependent diabetes, and 3 times more common than multiple sclerosis. This project, based on a multidisciplinary approach should have a profound impact on our understanding of the role of P2RX7-dependent signaling in inflammation and cancer and should contribute to the discovery of a successor of the 5-ASA which is the basic and symptomatic treatment of IBD.

Membrii echipei proiectului REPAIR:

1. Dr. habil. Alina GHINEŢ, director de proiect, Cercetător ştiinţific gradul I – CS1
2. Prof. Dr. Elena BÎCU, Membru cercetător cu experiență, Cercetător ştiinţific gradul I – CS1
3. Georgiana NEGRU, doctoranda
4. Andreea ZUBAŞ, doctoranda
5. Adrian Sorin NICA, tehnician de laborator

Obiectivele proiectului REPAIR :

Proiectul REPAIR se concentrează pe dezvoltarea de noi strategii de tratare ale bolilor inflamatorii intestinale (BII). Originalitatea abordării noastre se bazează pe:

– Dezvoltarea de noi modulatori ai receptorului purinergic P2X7 (P2X7R) pentru tratamentul BII și evaluarea efectelor acestora asupra bolilor asociate (cum ar fi cancerul) în speranța de a obține molecule care acționează numai asupra țesutului inflamat și inhibă inflamația fără actiune asupra țintelor nedorite.

– Crearea unei echipe de cercetare dinamică și tânără, care să găsească un succesor al 5-ASA, care este unicul tratament de bază și doar simptomatic al BII și, astfel, să dezvoltam tema de cercetare în inovarea biomedicală în jurul inflamației. Această nouă echipă va câștiga expertiză HIT to LEAD în procesul de dezvoltare a medicamentelor experimentale.

Partenerii proiectului:

Facultatea de Chimie, Universitatea Alexandru Ioan Cuza, Iasi, România (coordonator de proiect)

Facultatea de Farmacie, Universitatea din Lille, Franta

National Cancer Institute (NCI), Germantown, SUA

JUNIA, Lille, Franta

Proiect finantat UEFISCDI

Rezultatele proiectului REPAIR:

Lucrări publicate în reviste cotate ISI:

1. Georgiana NEGRU, Laure KAMUS, Elena BÎCU, Sergiu SHOVA, Boualem SENDID, Faustine DUBAR, Alina GHINET. Attempts to access a series of pyrazoles lead to new hydrazones with antifungal potential against Candida species including azole-resistant strains. Molecules 2021, 26, 5861. IF: 4,411.
2. Pierrick DUFRENOY, Marie HECHELSKI, Adam DAICH, Amaury FARCE, Emmanuelle LIPKA, Joëlle DUBOIS, Christophe WATERLOT, Alina GHINET.* Green synthesis of a new series of pyroglutamides targeting human farnesyltransferase. Sustainable Chemistry and Pharmacy, 2022, 30, 100894. IF: 5,464. *Corresponding author.
3. Andreea ZUBAŞ, Alina GHINET,* Amaury FARCE, Joëlle DUBOIS, Elena BÎCU.* Phenothiazine- and carbazole-cyanochalcones as dual inhibitors of tubulin polymerization and human farnesyltransferase. Pharmaceuticals 2023, 16, 888. IF: 5,215. *Corresponding authors.
4. Lorenzo AVIGO, Christophe FURMAN, Alina GHINET, Teodora SANDU, Evelien WYNENDAELE, Bartosz WIELGOMAS, Bart De SPIEGELEER, Emmanuelle LIPKA. Evaluation of the greenness and analytical performances of separative methods for chiral separation of novel lactam-based P2RX7 antagonists. Electrophoresis 2023, 1- 16. IF: 2,9.
5. Georgiana NEGRU (APOSTOL), Alina GHINET,* Elena BÎCU.* 7- Chloroquinolinehydrazones as first-in-class anticancer experimental drugs in the NCI-60 screen among different investigated series of quinoline, pyridine, benzothiazole and imidazolehydrazones. Pharmaceuticals 2023, 16, 691. IF: 5,215. *Corresponding authors.
6. Serena JANHO DIT HREICH, Thierry JUHEL, Sylvie LEROY, Alina GHINET, Frederic BRAU, Véronique HOFMAN, Paul HOFMAN, Valérie VOURET-CRAVIARI. Activation of the P2RX7/IL-18 pathway in immune cells attenuates lung fibrosis. E-Life 2023, https://doi.org/10.7554/eLife.88138.1. IF: 8,713.

Lucrări în curs de publicare în reviste cotate ISI:

1. Liliana Ciurlă-Lucescu, Elena Bîcu, Dalila Belei,* Alina Ghineţ.* New indazole-indolizine-triazine hybrid molecules with potential antitumoral activity. In evaluare după revizie la Pharmaceuticals.

Participări conferinţe:
1). Prezentare orală (keynote lecture):
Andreea Zubas, Georgiana Negru, Elena Bîcu, Christophe Furman, Emmanuelle Lipka, Alina Ghinet. Eco-friendly synthesis of new P2X7 ligands. 03-04 Aprilie 2023, Sustainable Drug Discovery (S-DISCO) Days, Lecture Hall No. 1 – Faculty of Pharmacy, Medical University of Gdańsk, Polonia.

2). Prezentare orală (oral presentation):
Andreea Zubas, Alina Ghinet, Samir Jawhara, Elena Bîcu. New Indolizine-Chalcone Hybrids As Antifungal And Anticancer Agents. 15-16 Decembrie 2023, 3rd International Conference on Cancer Science and Therapy (Cancer World 2023), Londra, UK.

3). Poster: Georgiana NEGRU, Laure KAMUS, Elena BÎCU, Sergiu SHOVA, Boualem SENDID, Faustine DUBAR, Alina GHINET. A new series of hydrazones with antifungal activity against Candida species. “Sesiunea de comunicări ştiinţifice a studenţilor,  masteranzilor şi doctoranzilor “CHIMIA – FRONTIERĂ DESCHISĂ SPRE CUNOAŞTERE”,  ediţia a XII-a, Iaşi, 11-12 noiembrie 2021,  Organizator: UNIVERSITATEA “ALEXANDRU IOAN CUZA” DIN IAŞI, FACULTATEA DE CHIMIE  Coorganizator: Şcoala Doctorală de Chimie a Universităţii ”Alexandru Ioan Cuza” din Iaşi.

Susţinere teze de doctorat:

1) “Sinteze de noi derivaţi de tip calconă, indolizină şi piridină cu proprietăți biologice” – Andreea Zubaş
Doamna Andreea Zubaş, membra a echipei proiectului REPAIR finantat de UEFISCDI, a sustinut cu succes teza de doctorat în data de 08 septembrie 2023, prezentand si rezultatele obtinute în proiect si adresand multumiri acestuia.
https://www.chem.uaic.ro/ro/doctorat-2/sustinere-teza-zubas-andreea.html
2) „Sinteze de noi azaheterocicli cu proprietăți speciale” – Georgiana Negru căs. Apostol
Doamna Georgiana Negru căs. Apostol, membră a echipei proiectului REPAIR finanţat de UEFISCDI, a susţinut cu succes teza de doctorat în data de 08 septembrie 2023, prezentând şi rezultatele obtinute în proiect şi adresând mulţumiri acestuia.