5th Stage Report

Raport stiintific
privind implementarea proiectului
Noi derivati polifunctionali cu azot (heterocicli, podanzi si macrocicli) ca si elemente cheie inteligente pentru utilizari multiple
in perioada ianuarie 2016- decembrie 2016
Valorificarea rezultatelor:

  • Lucrari stiintifice publicate in anul 2016: 4
    1. Mantu, D.; Antoci, V.; Moldoveanu, C.; Zbancioc, Ghe.; Mangalagiu, I.I. Hybrid imidazole (benzimidazole) / pyridine (quinoline) derivatives and evaluation of their anticancer and antimycobacterial activity, J. Enzym. Inh. Med. Ch., 31, 1-8, 2016. Publisher: Taylor & Francis, Informa Ltd, ISSN: 1475-6366 (print), 1475-6374 (electronic) http://dx.doi.org/10.1080/14756366.2016.1190711
    2. Zbancioc, Ghe.; Moldoveanu, C.; Humelnicu, I.; Vasilache, V.; Mangalagiu, I.I. Pyridine / Quinoline Derivatives Bearing a Imidazole / Benzimidazole Moiety: a LC-MS Approach of Structure Determination, Rev. Chim.-Bucharest, 67(8), 1516-1519, 2016. Publisher: SYSCOM 18 SRL, CODEN: RCBUAU ISSN: 0034-7752.  ROMANIA
    3. Antoci, V.; Humelnicu, I.; Vasilache, V.; Mantu, D. Synthesis, Structure and Biological Activity of Some Hybrid Benzimidazole / Quinoline Derivatives, Rev. Chim.-Bucharest, 67(9), 1713-1716, 2016. Publisher: SYSCOM 18 SRL, CODEN: RCBUAU ISSN: 0034-7752.  ROMANIA
    4. Mangalagiu, I.I. Vasilache, V. New podants with azaheterocycles skeleton as smart versatile building blocks for multiple tasks, Chemical Sciences Journal (Conference Series) 7:2 (suppl.), pag. 27, 2016. ISSN: 2150-3494. http://dx.doi.org/10.4172/2150-3494.C1.002
  • Lucrari prezentate la congrese: 13 (3 conferinte invitate, o prezentare orala, 9 postere)
    1. Mangalagiu, I.I. Vasilache, V. New podants with azaheterocycles skeleton as smart versatile building blocks for multiple tasks, European Chemistry Congres, June 16-18, 2016, Rome, Italy. pag.27 (plenary lecture). http://chemistry.conferenceseries.com/europe/2016
    2. Mangalagiu, I.I., Nitrogen heterocycles derivatives: new achievements, XXXIV-th ROMANIAN CHEMISTRY CONFERENCE, 4-7 October 2016, Calimanesti-Caciulata, Romania, C.P.-8, pag.5. (Plenary Lecture). http://conferinta.oltchim.ro/
    3. Mangalagiu, I.I. New azaheterocycles derivatives of potential interest in leishmaniasis, 3rd COST Action CM1307 Conference / SOCEPA / SEFIG Joint Meeting “Antiparasitic Chemotherapy for Human and Veterinary Use”, October 24-26, 2016, Madrid, Spain. P.L-3, pag.21 (Plenary Lecture).http://www.costcm1307.org/CM1307/Abstract_3rd_COST_Action_CM1307_Conference_SOCEPA_SEFIG.pdf
    4. Mangalagiu, I.I. Vasilache, V. New podants with azaheterocycles skeleton as smart versatile building blocks for multiple tasks, 6-th EuCheMS Chemistry Congres, September 11-15, 2016, Seville, Spain. OP 1386 (Oral Presentation). euchems-seville2016.eu
    5. Vasilache, V.; Mantu, D.; Antoci, V.; Mangalagiu, I.I. New bis-pyridazine derivatives of potential interest in leishmaniasis, 3rd COST Action CM1307 Conference / SOCEPA / SEFIG Joint Meeting “Antiparasitic Chemotherapy for Human and Veterinary Use”, October 24-26, 2016, Madrid, Spain. P.-2, pag.88 (Poster).http://www.costcm1307.org/CM1307/Abstract_3rd_COST_Action_CM1307_Conference_SOCEPA_SEFIG.pdf
    6. Antoci, V.; Mantu, D.; Vasilache, V.; Bratanovici, I.B.; Mangalagiu, I.I. Highly sensitive chemosensors for Zn2+ and its coordination complexes based on podants with azaheterocycles skeleton, European Exhibition of Creativity and Invovation, Euroinvent 2016, May 19-21 2016, Iasi, Romania. Class: Inovative Research, pag. 302. RO-41. Poster, ISBN 978-606-775-212-0. http://eudirect.ro/euroinvent/
    7. Zbancioc, Ghe.; Moldoveanu, C.; Grigore, M.M.; Mangalagiu, I.I. Hybrid imidazole / pyridine (quinoline) derivatives with anticancer and antimycobacterial activity, European Exhibition of Creativity and Invovation, Euroinvent 2016, May 19-21 2016, Iasi, Romania. Class: Inovative Research, pag. 302. RO-40. Poster, ISBN 978-606-775-212-0. http://eudirect.ro/euroinvent/
    8. Bratanovici, B.; Amariucai-Mantu, D.; Antoci,V.;Ciobanu, C.-I.; Moldoveanu, C.; Mangalagiu, I.I.: New bis-pyridine-imidazolium/benzimidazoliumsalts with acetophenone skeleton: synthesis and NMR characterization, “Alexandru Ioan Cuza” University Days, Faculty of Chemistry Conference, 27-29 October 2016, Iaşi, România. P17, pag. 40.
    9. Grigore,M.-M.; Antoci,V.; Amariucai-Mantu, D.; Ciobanu, C.-I.; Zbancioc, Ghe.; Mangalagiu, I.I.: Synthesisand NMRcharacterization of novel anthracene-imidazolium/benzimidazolium salts, “Alexandru Ioan Cuza” University Days, Faculty of Chemistry Conference, 27-29 October 2016, Iaşi, România. P18, pag. 41. (Book of abstracts on CD).
    10. Amariucai-Mantu, D.; Antoci, V.; Moldoveanu, C.; Bratanovici, B.; Mangalagiu, I.I. NEW BIS-PYRIDINE-IMIDAZOLE/BENZIMIDAZOLE DERIVATIVES: SYNTHESIS AND THEIR BIOLOGICAL PROPERTIES, XXXIV-th ROMANIAN CHEMISTRY CONFERENCE, 4-7 October 2016, Calimanesti-Caciulata, Romania, P.S.I-5, pag.5, (Poster). http://conferinta.oltchim.ro/
    11. Zbancioc, Ghe.; Moldoveanu, C.; Antoci, V.; Amariucai-Mantu, D.; Mangalagiu, I.I. MICROWAVE ASSISTED SYNTHESIS OF SOME BENZOFURAN DERIVATIVES WITH FLUORESCENT PROPERTIES, XXXIV-th ROMANIAN CHEMISTRY CONFERENCE, 4-7 October 2016, Calimanesti-Caciulata, Romania, P.S.I-10, pag.10, (Poster). http://conferinta.oltchim.ro/
    12. Antoci, V.; Amariucai-Mantu, D.; Ciobanu, C.; Zbancioc, Ghe.; Grigore, M.M.; Mangalagiu, I.I. NOVEL BIS-ANTHRACENE-IMIDAZOLIUM SALT: UV-VIS, AND NMR STUDIES ON IONS ACETATE COMPLEXATION, XXXIV-th ROMANIAN CHEMISTRY CONFERENCE, 4-7 October 2016, Calimanesti-Caciulata, Romania, P.S.I-30, pag.30, (Poster). http://conferinta.oltchim.ro/
    13. Mantu, D.; Antoci, V.; Vasilache, V.; Mangalagiu, I.I. Synthesis, structure and biological activity of some azine and azol derivatives, Chimia 2016, May 26-28, 2016. Constanta, Romania. PA3, pag 20. OVIDIUS UNIVERSITY PRESS, CONSTANȚA 2016, ISSN 2360-3941 http://chimia2016.univ-ovidius.ro/
  • Premii 2016: 2
    1. Mai 19-21, 2016. “Gold Medal”. Lucrare premiata: „Hybrid imidazole / pyridine (quinoline) derivatives with anticancer and antimycobacterial activity”, Euroinvent 2016, Iasi, Romania;
    2. Mai 19-21, 2016. “Silver Medal”. Lucrare premiata: „ Highly sensitive chemosensors for Zn2+ and its coordination complexes based on podants with azaheterocycles skeleton”, Euroinvent 2016, Iasi, Romania;
  • 2016 Etapa V. Sinteza si analiza structurala a  macrociclurilor si podantilor

A.V.1.  Sinteza intermediarilor necesari (asa cum s-a descris la I.1 si I.2)

In vederea realizarii acestui obiectiv s-a avut in vedere obtinerea unor intermediari azaheterociclici “tinta”, care sa poata fi utilizati ulterior in scopul dorit. S-a dorit ca sintezele sa fie cat mai directe, economice si eficiente. Astfel:

a. S-au obtinut intermederi din categoria azaheterociclicurilor saraci in electroni de 6 atomi, si anume piridine halogenate cu reactivitate marita (prin reactia de halogenare directa a alcoolului):

b. S-au obtinut intermediari din categoria azaheterociclicurilor bogati in electroni de 5 atomi, atit din categoria imidazolului si benzimidazolului. Si in acest caz s-au utilizat cai directe si eficiente de reactie:
– benzimidazolul a fost sintetizat din diamina corspunzatoare si apoi N-alchilat prin aditie Michael; aceiasi aditie Michael a fost folosita si in cazul imidazolului:

c. Derivatii acetofenonici bromurati au fost obtinuti prin reactia de bromurare in cataliza heterogena a dihidroxiacetofenonelor:

A.V.2. Sinteza de macrocicli de tip P7 continind in aceiasi molecula azaheterocicli saraci in electroni de 6 atomi si bogati in electroni de 5 atomi, conectati prin diversi spatiatori

Aceasta etapa a avut ca si obiectiv principal sinteza de noi macrocicluri de tip P7 continind in aceiasi molecula azaheterocicli saraci in electroni (π–deficitari) de 6 atomi si bogati in electroni (π–bogati) de 5 atomi. Cele doua tipuri de heterocicluri sunt conectate intre ele prin diversi spatiatori.
Pentru sinteza macrociclurilor de tip P7 s-au utilizat doua cai de reactie:

  • I. O prima cale de sinteza porneste de la dihidroxiacetofenone nesubstituite si consta intr-un proces de α–bromurare la nivelul metilului acetofenonic (bromurare in cataliza heterogena) conducind la acetofenonele α–bromurate I, care sunt utilizate in urmatoarea etapa pentru cuaternizarea derivatilor imidazolici, conducind la dihidroxiacetofenonele cu schelet imidazolic tip II; compusii de tip II au fost supusi in continuare unui proces de bis-eterificare cu derivati piridinici contind un halogen activ, proces care conduce la podanzii imidazo-acetofenono-dihidroxipiridinici Pi, care contin la rindul lor alte doua grupari metilen-halogenice reactive; in urmatoarea etapa, podanzii de tip Pi continind doua grupari metilen-halogenice reactive au fost supuse unui proces macrociclizare conducind la macrociclii corespunzatori de tip P7.

  • II. O a doua cale de sinteza porneste de la dihidroxiacetofenone nesubstituite si consta in bis-eterificare initiala a dihidroxiacetofenonelor cu derivati piridinici contind un halogen activ, care conduce la derivati acetofenono-dihidroxipiridinici continind doua grupari metilen-halogenice reactive; in urmatoarea etapa, derivati acetofenono-dihidroxipiridinici continind doua grupari metilen-halogenice reactive au fost supuse unui proces macrociclizare conducind la macrociclii corespunzatori de tip P7’; ulterior, macrocicli P7’ au fost supusi unui proces de α–bromurare la nivelul metilului acetofenonic (bromurare in cataliza heterogena) conducind la macrociclii de tip P7’’ α–bromurati, care in final au fost utilizati pentru cuaternizarea derivatilor imidazolici, generind in final macrociclii corespunzatori de tip P7, continind in aceiasi molecula azaheterocicli saraci in electroni (π–deficitari) de 6 atomi si bogati in electroni (π–bogati) de 5 atomi.

Macrociclurilor de tip P7 le-au fost testate abilitatile de complexare ca si chemosenzor pentru metale, precum si activitatea biologica antimicrobiana si anticanceroasa (vezi A.V.3).
Astfel, macrociclurile de tip P7 au fost complexate cu metale bivalente (cupru si zinc) si s-a testat posibilitatea de a functiona ca si poarta logica (logic gate), via fotoinducted electron transfer (PET). Cercetarile au aratat ca intradevar P7 functioneaza ca o poarta logica de tip AND, cu doua si/sau trei inputuri (H+/2H+  si M2+) si un output (fluorescenta), sistemul functionind dupa filozofia fluorofore-spacer-receptor-spacer-fluorofore.  In schema de mai sus este prezentat schema logica si tabelul de adevar.

A.V.3. Evaluarea proprietatilor biologice

Luând în considerare că azaheterociclii si dihiroxiacetofenonele posedă o gamă vastă de activitati biologice, o  parte din compusii obtinuti au fost testati din punct de vedere al activitatii antimicrobiene si antineoplazice.
Activitatea antibacteriana a fost testata pe nouă specii de bacterii: bacterii gram-positive (Staphylococcus aureus ATCC 25923, Sarcina lutea ATCC 9341, Bacillus cereus ATCC 14579, Bacillus subtilis), bacterii gram-negative (Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853) şi fungi ( Candida albicans ATCC 10231, Candida glabrata ATCC MYA 2950 and Candida sake ). Ca si metoda de lucru s-a folosit metoda difuziometrica orizontala pe agar. Rezultatele obtinute au demonstrat ca macrociclurile poseda o activitate semnificativa impotriva unor germeni gram-negativi, rezultat incurajator deoarece nevoia de compusi biologic activi pentru astfel de germeni este foarte mare. Fata de levurile testate compusii nu au fost activi.

S-a testat activitatea antineoplazica pe celule tip HeLa (human cervical endothelial carcionoma) si HepLa (hepatic carcinoma).  S-a constatat ca macrociclurile testate nu au o acivitate antineoplazica promitatoare.

A.V.4. Analiza structurala si elementala a noilor compusi obtinuti. Raport final de etapa si de grant

Acest lucru s-a efectuat pentru toti compusii obtinuti prin analiza elementala, spectrometrie IR , UV-VIS, fluorescenta,  H-RMN, C-RMN, experimente bidimensionale de RMN (COSY, HMQC, HMBC), spectrometrie de masa. S-a efectuat raportul fina de etapa si de grant.

Comments are closed.